de.wedoany.com-Bericht: Die Forscher Yuichiro Yada und Honda Naoki von der Medizinischen Graduiertenschule der Universität Nagoya haben ein Rechenframework namens DiSPAH entwickelt, um chronische Krankheitsverläufe in orthogonalen Dimensionen zu modellieren und so die Heterogenität zwischen Patienten zu adressieren. Dieses Framework kann gleichzeitig die Reihenfolge der funktionellen Verschlechterung (Progressionspfad) und die Geschwindigkeit, mit der Patienten die Krankheitsstadien durchlaufen (Progressionsgeschwindigkeit), verfolgen.
Der Verlauf chronischer Krankheiten zeigt eine frustrierende Variabilität zwischen verschiedenen Patienten, was nicht nur klinische Herausforderungen mit sich bringt, sondern auch die Entwicklung wirksamer Behandlungspläne, die Gestaltung klinischer Studien und die Patientenberatung behindert. Die Forscher konstruierten das DiSPAH-Modell am Beispiel der Amyotrophen Lateralsklerose. Das Modell verwendet ein zeitkontinuierliches Hidden-Markov-Modell, um anhand klinischer Merkmale, die bei unregelmäßigen Krankenhausbesuchen der Patienten beobachtet werden, probabilistisch auf den zugrunde liegenden Krankheitszustand zu schließen. Die Übergänge zwischen diesen latenten Zuständen spiegeln die Vielfalt der Progressionspfade wider. Um Unterschiede in der Progressionsgeschwindigkeit zu simulieren, führte das Team einen patientenspezifischen Geschwindigkeitsparameter ein, der die Übergangsraten zeitlich skaliert.
Die Forscher trainierten und validierten das Tool anhand von zwei Datensätzen von Patienten mit gliedmaßenbeginnender ALS. Die gliedmaßenbeginnende ALS ist eine Form der Krankheit, bei der die Symptome in Armen oder Beinen beginnen, nicht in den Muskeln, die Sprache und Schlucken steuern. 264 Patienten aus dem AnswerALS-Datensatz wurden zum Training des Modells verwendet, 2565 Patienten aus der PRO-ACT-Kohorte zur Validierung der Ergebnisse. Das System identifizierte sechs verschiedene Krankheitsprogressionsmuster. Einige Patienten zeigten einen langsamen Rückgang der motorischen Funktionen mit geringen Auswirkungen auf Sprache oder Atmung, während andere eine schnelle Verschlechterung erlebten. Yada erklärte in einer Pressemitteilung, dass auch subtile Unterschiede zwischen den Patienten sichtbar wurden, beispielsweise dass bei einigen Patienten grobmotorische Funktionen wie Gehen vor feinmotorischen Fähigkeiten wie Schreiben nachließen, während es bei anderen umgekehrt war. Diese sechs Muster wurden in einem Datensatz identifiziert und im zweiten, größeren Datensatz weitgehend reproduziert, was darauf hindeutet, dass sie häufige Progressionspfade der gliedmaßenbeginnenden ALS erfassen. Wichtig ist, dass Progressionsgeschwindigkeit und -muster voneinander unabhängig sind; ein Patient kann einem schweren Muster mit langsamer Geschwindigkeit oder einem milderen Muster mit schneller Geschwindigkeit folgen – bisherige Tools konnten diese beiden Dimensionen nicht gleichzeitig messen.
In Bezug auf frühe Einblicke ist DiSPAH in gewissem Maße in der Lage, die Progressionsgeschwindigkeit und das ungefähre Progressionsmuster eines Patienten allein auf der Grundlage grundlegender Funktionsbewertungen und bestimmter Genmutationen, die beim ersten Arztbesuch erhoben wurden, vorherzusagen. Diese frühen Vorhersagen sind für die Patientenversorgung potenziell wertvoll: Ärzte können Behandlungen planen, Patienten und Familien vorbereiten und Teilnehmer basierend auf der Art des Krankheitsverlaufs gruppieren, um klinische Studien zu optimieren. Die Forscher fanden auch heraus, dass Patienten mit einer C9orf72-Mutation eine schnellere Krankheitsprogression zeigten als solche ohne diese Mutation, was mit früheren Berichten übereinstimmt, die die C9orf72-Mutation mit einer verkürzten ALS-Überlebenszeit in Verbindung bringen. Die Analyse von Daten aus im Labor aus patienteneigenen Stammzellen gezüchteten Motoneuronen ergab, dass eine schnellere ALS-Progression mit Problemen im zellulären Proteinmanagement und Anzeichen von Zellstress zusammenhängen könnte. Das Forschungsteam gab an, dass die gemeinsame Modellierung von Progressionspfad und -geschwindigkeit die Vorhersage heterogener Krankheitsverläufe verbessern und Werkzeuge für die personalisierte Versorgung und Forschung bei ALS und anderen chronischen Krankheiten bereitstellen kann. Sie planen, das Tool auf alle ALS-Patiententypen auszuweiten, die Zuverlässigkeit zu erhöhen und es schließlich auf andere chronische Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson anzuwenden.
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