Ein Forschungsteam der University of California, San Francisco (UCSF) und des SLAC National Accelerator Laboratory hat eine neuartige Verbindung entwickelt, die die Wirksamkeit von Streptozotocin-Antibiotika gegen arzneimittelresistente Bakterien wiederherstellen kann. Die von Professor James Fraser, Leiter des Fachbereichs Bioengineering und Therapeutische Wissenschaften an der UCSF, geleitete Studie wurde in der Fachzeitschrift *Structure* veröffentlicht.

Streptomycine sind eine Klasse natürlicher Antibiotika, die die Proteinsynthese durch Bindung an bakterielle Ribosomen hemmen und einst gegen multiresistente grampositive Bakterien wirksam waren. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass das von Bakterien entwickelte Protein Virginiamycin-Acetyltransferase D (VatD) die Bindung von Antibiotika an Ribosomen stören und so deren Wirksamkeit beeinträchtigen kann. Um dieser Herausforderung zu begegnen, analysierte das Forschungsteam mithilfe von Röntgenkristallographie-Techniken der Stanford Synchrotron Radiation Facility (SSRL) am SLAC National Accelerator Laboratory und der Advanced Light Source (ALS) am Lawrence Berkeley National Laboratory die molekularen Wechselwirkungen zwischen potenziellen Verbindungen und bakteriellen Enzymen.

„Diese Entdeckung ist ein bedeutender Fortschritt im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen“, sagte Aina Cohen, Leiterin der Abteilung für Strukturelle Molekularbiologie am SSRL. „Mithilfe der leistungsstarken Röntgenstrahlung eines Synchrotrons entdeckten wir bisher verborgene Bindungsstellen und eröffneten damit einen neuen Weg zur Hemmung von Resistenzenzymen.“ Das Forschungsteam untersuchte zunächst Hunderte von niedermolekularen Fragmenten und beobachtete, dass mehr als 30 Fragmente durch Kristallisationsexperimente erfolgreich an VatD banden. Anschließend modifizierten sie die aktiven Fragmente chemisch und synthetisierten und testeten etwa 70 Derivate.

„Die finale Verbindung zeigte eine moderate Hemmwirkung, die eine solide Grundlage für die weitere Optimierung bildete“, bemerkte Pooja Asthana, Erstautorin der Studie und Postdoktorandin. „Ich war sowohl begeistert als auch etwas überrascht, als wir diese Verbindung entdeckten.“ Diese Verbindung ermöglicht es Streptozotocin, seine antibakterielle Wirkung wiederzuerlangen, indem sie die Aktivität von VatD blockiert.

Professor Fraser erklärte: „Diese Arbeit zeigt, dass wir mithilfe von SSRL schnell Inhibitor-Ausgangspunkte generieren und dadurch die Wirksamkeit von Streptozotocin-Antibiotika steigern können. Mit weiterer Entwicklung bieten diese Inhibitoren vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten in Klinik und Landwirtschaft und können so das aktuelle Problem der Antibiotikaresistenz angehen.“ Der nächste Schritt des Forschungsteams wird die weitere Verbesserung der Aktivität der Verbindung durch Modifizierung der Molekülstruktur sein.

Weitere Informationen: Pooja Asthana et al., „Vorläufige Entdeckung einer Methode zur Erzeugung von Streptomycinresistenz durch Röntgenfragment-Screening gegen VatD“, *Structure* (2025). Zeitschrifteninformationen: Structure