de.wedoany.com-Bericht: Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis ist es erfolgreich gelungen, einen Darmparasiten, den Hakenwurm, genetisch so zu verändern, dass er in einem lebenden Wirt therapeutische Medikamente produziert und abgibt. Die entsprechenden Ergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht.
Der Hakenwurm ist ein im menschlichen Darm parasitierender Wurm, der seit langem Hunderte Millionen Menschen in ressourcenarmen tropischen Regionen plagt. Sie können jahrelang im menschlichen Körper überleben und Moleküle absondern, um mit dem Wirt zu koexistieren. Das Forschungsteam nutzte diesen biologischen Mechanismus des Hakenwurms, um ihn erstmals genetisch zu verändern, sodass er einen Antikörper produziert, der das Kugelfischgift (Tetrodotoxin) neutralisiert. Tetrodotoxin ist ein tödliches Nervengift, das von Kugelfischen und anderen Meereslebewesen produziert wird und für das es derzeit kein Gegenmittel gibt. In Tierversuchen produzierten die veränderten Hakenwürmer nach der Besiedlung des Wirts das Antitoxin und gaben es ins Blut ab, wodurch die Toxizität des Giftes teilweise neutralisiert wurde.
Die leitende Autorin Dr. Makedonka Mitreva, PhD, Inhaberin des Gordon-R.-Miller-Lehrstuhls an der Washington University School of Medicine (WashU Medicine), erklärte, dass Hakenwürmer im Laufe von Millionen von Jahren die Fähigkeit entwickelt hätten, lange im menschlichen Wirt zu überleben und Moleküle zu transportieren. Das Forschungsteam stellte die Frage, was passieren würde, wenn man zu den etwa 1000 Substanzen, die Hakenwürmer bereits absondern, ein weiteres therapeutisch wirksames menschliches Molekül hinzufügen würde. Diese Studie zeige, dass dieses Konzept machbar sei.
Der Vorteil von Hakenwürmern als Medikamentenverabreichungsplattform liegt in ihren biologischen Eigenschaften. Eine kontrollierte Anzahl von Hakenwurmlarven gelangt über eine orale Pille oder eine cremeartige Hautapplikation in den menschlichen Körper, wandert dann in den Dünndarm und siedelt sich dort an, in der Regel für mehrere Jahre. Da sich Hakenwürmer im Wirt nicht vermehren können, bleibt die Anzahl der Würmer konstant und die Infektion kontrollierbar. Falls eine Beseitigung der Infektion erforderlich ist, kann eine einzige orale Dosis eines Antiparasitikums die Hakenwürmer innerhalb von 24 Stunden beseitigen. Obwohl eine natürliche Hakenwurminfektion leichte Verdauungssymptome verursachen kann, sind chronische Infektionen besonders gefährlich für Kinder, Schwangere und unterernährte Personen, was die Bedeutung einer strengen Kontrolle der Infektion bei therapeutischer Anwendung unterstreicht.
Für diese Proof-of-Concept-Studie wurde ein Antikörper zur Neutralisierung von Tetrodotoxin ausgewählt. Die Studie wurde von der Defense Advanced Research Projects Agency der US-Regierung finanziert, die nach Lösungen für biologische und chemische Bedrohungen in abgelegenen Gebieten sucht. Das Forschungsteam nutzte die Ergebnisse von über zwanzig Jahren Hakenwurm-Genomforschung, lokalisierte praktikable Stellen im Hakenwurm-Genom, fügte Gene ein, die die Anweisungen zur Herstellung des neuen Antitoxins tragen, stellte sicher, dass die Insertion die Aktivität umliegender Gene nicht stört, und veranlasste die Würmer, das Antitoxin in den Wirt abzusondern. Blut, das von Hamstern entnommen wurde, die mit den genetisch veränderten Hakenwürmern infiziert waren, konnte Tetrodotoxin teilweise neutralisieren, während Blut von Tieren, die mit unveränderten Würmern infiziert waren, keine Neutralisationsfähigkeit aufwies.
Mitreva wies darauf hin, dass das in der Studie erreichte Neutralisationsniveau möglicherweise nur einen Bruchteil dessen darstellt, was die Plattform letztendlich leisten kann. Sie bezeichnete diese Plattform als „konfigurierbares Chassis“ (configurable chassis), dessen Komponenten noch optimiert werden, um die Produktion und Sekretion therapeutischer Proteine zu erhöhen. Da die Würmer im Darm leben, verbleibt ein Teil der von ihnen abgesonderten Substanzen im Darm, was bedeutet, dass die Konzentration therapeutischer Moleküle im Darm signifikant höher sein könnte als im Kreislaufsystem, was diese Plattform für darmgerichtete Therapien geeignet macht.
Vor einem Einsatz am Menschen sind für die zukünftige Forschung strenge Sicherheitsbewertungen erforderlich, einschließlich biologischer Eindämmungsstrategien, wie z. B. die technische Veränderung der Würmer, sodass sie keine Eier legen können, um den Wirt und die Umwelt zu schützen. Entzündliche Darmerkrankungen, Nahrungsmittelallergien sowie chronische Krankheiten, die eine kontinuierliche medikamentöse Behandlung erfordern, sind vielversprechende Kandidaten für die zukünftige Entwicklung dieser Plattform.
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