de.wedoany.com-Bericht: Die Teams von Xu Huaqiang und Li Jia vom Shanghai Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften haben, ausgehend vom menschlichen physiologischen Rhythmus, ein „erstes Prinzip“ der Arzneimittelentwicklung vorgeschlagen und das innovative Konzept der „pulsierenden Aktivierung“ für die Arzneimittelforschung eingeführt. Auf dieser Grundlage entwickelten sie den neuen Kandidatenwirkstoff Linafexor (CS0159) gegen chronische Lebererkrankungen. Die Ergebnisse wurden am 10. Juni in der internationalen Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
Gallensäuren werden von Leberzellen ausgeschüttet und sind für die Verdauung und Aufnahme von Fetten verantwortlich. Der Gallensäurerezeptor fungiert als „Hauptschalter“ für Gallensäuren und ist ein entscheidendes Arzneimittelziel für die Behandlung verschiedener schwerwiegender Lebererkrankungen. Weltweit verfügbare Medikamente dieser Art weisen jedoch häufig erhebliche Nebenwirkungen und andere klinische Einschränkungen auf, sodass die Entwicklung sichererer neuer Wirkstoffe zu einem dringend zu lösenden Problem der Branche geworden ist.
Bei gesunden Menschen steigt der Gallensäurespiegel nach den Mahlzeiten kurzzeitig an und fällt im nüchternen Zustand schnell wieder ab – ein pulsierendes Muster von „Anspannung und Entspannung“. Herkömmliche Ansätze der Arzneimittelentwicklung zielen oft auf eine „kontinuierliche Aktivierung, je stärker desto besser“ des Gallensäurerezeptors ab, was einem „Festhalten und Nichtloslassen“ des Schalters gleichkommt und dem natürlichen physiologischen Rhythmus des Körpers widerspricht.
Das Forschungsteam löste sich vom traditionellen Entwicklungsrahmen und schlug ein „erstes Prinzip“ der Arzneimittelentwicklung vor, das auf einer „dynamischen physiologischen Homöostase“ basiert. Li Jia erläuterte, dass ein ideales Medikament dem normalen physiologischen Rhythmus folgen sollte; sein Wesen liege darin, zur Natur zurückzukehren und das dynamische Gleichgewicht des Körpers wiederherzustellen. Auf dieser Grundlage entwarf das Team das Molekül CS0159, das im menschlichen Körper „schnell ein- und austreten“ kann. Es aktiviert den Gallensäurerezeptor kurzzeitig, simuliert den natürlichen Wellenrhythmus der Gallensäuren und verhindert, dass der Rezeptor durch langfristige Überbeanspruchung seine Funktion verliert. Gleichzeitig wird das Molekül schnell metabolisiert und ausgeschieden, wodurch Nebenwirkungen durch Langzeitanwendung von Grund auf vermieden werden. Daten aus klinischen Phase-II-Studien bestätigen, dass das Medikament sowohl in Bezug auf Wirksamkeit als auch Sicherheit hervorragende Ergebnisse erzielt.
„Physiologische Mechanismen wie die Hormonausschüttung, die Immunregulation und der zirkadiane Stoffwechsel des Menschen werden durch rhythmische Signale gesteuert. Das Konzept der ‚pulsierenden Aktivierung‘ kann methodische Unterstützung für die innovative Arzneimittelforschung bieten, um Risiken zu senken und die Erfolgsrate bei der Wirkstoffentwicklung zu erhöhen“, erklärte Xu Huaqiang. Derzeit hat das Medikament bereits klinische Phase-III-Studien eingeleitet und könnte eine völlig neue Behandlungsoption für Patienten mit Lebererkrankungen aufgrund gestörter Gallensäuremetabolismus bieten.
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