Am 8. Januar 2026 veröffentlichte die Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS) einen neuen Fortschritt in der Erforschung der Mechanismen der Huntington-Krankheit. Ein Forschungsteam der Abteilung für Humangenetik der Ruhr-Universität Bochum unter der Leitung von Professor Hoa-Fu Fu und in Zusammenarbeit mit dem israelischen Wissenschaftler Professor Aaron Ciechanover, Nobelpreisträger für Chemie 2004, hat spezifische Ubiquitinierungsstellen auf dem mutierten Huntingtin-Protein aufgedeckt, die einen entscheidenden Einfluss auf dessen Abbau und zelluläre Verteilung haben. Dies könnte neue Ansätze für die Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien liefern.
Die Huntington-Krankheit ist eine schwere, durch eine Genmutation verursachte Erbkrankheit, für die es derzeit keine Heilung gibt. Die Mutation führt zu einer Fehlfaltung und Anhäufung des Huntingtin-Proteins, was wiederum eine Reihe von Symptomen wie Bewegungsstörungen und Demenz auslöst. Professor Fu erklärt: „Es enthält eine verlängerte Glutamin-Kette, die zu einer fehlerhaften Faltung des Proteins führt, sodass es seine normale Funktion nicht erfüllen kann.“ Die Beseitigung dieser schädlichen Proteine ist ein Schlüsselschritt zur Beeinflussung der Krankheit.
Die Studie konzentrierte sich auf den „Markierungs“-Prozess vor dem Abbau des Huntingtin-Proteins. Professor Fu weist darauf hin: „Bevor beschädigte oder fehlgefaltete Proteine abgebaut werden, werden sie markiert und zum Degradationskomplex der Zelle transportiert. Die Ubiquitin-Markierung an zwei spezifischen Stellen des Huntingtin-Proteins – K6 und K9 – spielt eine Schlüsselrolle beim Abbau und der Verteilung des Proteins in der Zelle.“ Unter normalen Bedingungen werden markierte Proteine zum Proteasom transportiert und dort beseitigt.
Um die Bedeutung dieser beiden Stellen zu überprüfen, nutzte das Forschungsteam ein genetisch verändertes Mausmodell. Sie führten nicht nur das krankheitsverursachende menschliche Mutationsgen ein, sondern veränderten speziell die Stellen K6 und K9 so, dass sie nicht mehr ubiquitiniert werden konnten. Die Ergebnisse zeigten, dass Mäuse mit diesen „blockierten“ Stellen im Vergleich zu Mäusen, die nur die Huntington-Mutation trugen, früher Symptome entwickelten und einen signifikant schwereren Krankheitsverlauf aufwiesen.
Diese Entdeckung vertieft das Verständnis des pathologischen Mechanismus der Huntington-Krankheit. Professor Fu sagt: „Wir gehen davon aus, dass das mutierte Protein dem Abbau entgeht, weil krankheitsinduzierte strukturelle Veränderungen und die Ubiquitin-Markierung an Schlüsselstellen beeinträchtigt sind, was seinen Abbau hemmt.“ Das Verständnis dieser Schlüssel-Markierungsstellen könnte in Zukunft bei der Entwicklung neuer Methoden helfen, die den Abbau des mutierten Proteins anregen, und so Hoffnung auf eine Überwindung der Huntington-Krankheit bringen.
Veröffentlichungsdetails: Autoren: Pengfei Qi et al., Titel: „Preventing K6 and K9 ubiquitination exacerbates disease pathology in a knock-in mouse model“, veröffentlicht in: Proceedings of the National Academy of Sciences (2026), Zeitschrifteninformation: Proceedings of the National Academy of Sciences
