Ein Forschungsteam der Medizinischen Hochschule Hannover hat erfolgreich Optimierungslösungen für drei neue Werkzeuge zur Genomeditierung entwickelt und damit die Effizienz des CRISPR/Cas-Systems deutlich verbessert. Diese in Nucleic Acids Research veröffentlichte und von Professor Tobias Cantz und Dr. Reto Eggenschwiler geleitete Studie bietet präzisere Werkzeuge zur Genomeditierung für die Behandlung genetischer Erkrankungen, indem sie auf Varianten des Cas9-Enzyms abzielt.

Das Forschungsteam optimierte die Molekülstrukturen dreier Cas9-Varianten: iSpyMac, Cas9-SpRY und Cas9-SpG. Dr. Eggenschwiler erklärte: „Wir haben zunächst ein Cas9-Enzym namens iSpyMac verbessert, das speziell auf NAAN-PAM abzielt.“ Diese optimierten Werkzeuge zur Genomeditierung verbesserten die Effizienz der DNA-Zielerfassung deutlich, wobei die Interaktionen an bestimmten Stellen um das bis zu Vierfache gesteigert wurden. Durch Modellierung mit künstlicher Intelligenz und Hochleistungsrechnersimulationen identifizierte die Studie präzise wichtige Strukturbereiche, die die Bindung von Cas9-Varianten an die DNA beeinflussen.

Die molekular modifizierten Werkzeuge zur Genomeditierung zeigen eine flexiblere Anpassungsfähigkeit an die PAM-Sequenz. Die Cas9-SpRY-Variante erreicht die Fähigkeit zur DNA-Schnittbildung nahezu ohne PAM-Beschränkung, während die Cas9-SpG-Variante nur ein einziges Guaninnukleotid zur Erkennung benötigt. Die Forscher planen, die neuen Werkzeuge zur Genomeditierung zur Behandlung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels einzusetzen, einer genetischen Erkrankung, die fortschreitende Schäden an Lunge und Leber verursacht. Forschungsassistent Mika Opitz betont: „Wir wollen diese defekte Base durch die richtige Variante ersetzen.“

Diese technologischen Fortschritte eröffnen neue Therapiestrategien für genetische Erkrankungen. Optimierte Werkzeuge zur Genomeditierung ermöglichen effizientere, gezielte Veränderungen an bestimmten Stellen im Genom und ebnen so den Weg für die Entwicklung dauerhafter Therapien für genetische Erkrankungen. Mit der kontinuierlichen Verbesserung der Werkzeuge zur Genomeditierung werden voraussichtlich auch Behandlungsmöglichkeiten für weitere genetische Erkrankungen entstehen.

Weitere Informationen: Reto Eggenschwiler et al., Ein Turn-Helix-Motiv an Position 51 in der PAM-Interaktionsdomäne verstärkt die Cas9-SpRY-Aktivität, Nucleic Acids Research (2025). Zeitschrifteninformationen: Nucleic Acids Research