Die Professoren Tan Weihong, Han Da und Guo Pei vom Hangzhou Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften veröffentlichten ihre Ergebnisse in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Sie entschlüsselten erfolgreich die Tertiärstruktur eines an Adenosintriphosphat (ATP) gebundenen DNA-Aptamers und entwickelten optimierte Varianten mit submikromolarer Affinität. Diese Arbeit eröffnet neue Wege für die Anwendung molekularer DNA-Werkzeuge in der Biosensorik und Therapie.

Die Anwendung von DNA-Aptameren als molekulare Erkennungswerkzeuge wird durch das mangelnde Verständnis ihrer Tertiärstruktur und ihres Bindungsmechanismus eingeschränkt. Das Forschungsteam nutzte die Kernspinresonanz (NMR)-Technologie, um die Tertiärstruktur der verkürzten Variante 1301b_v1 des ATP-gerichteten DNA-Aptamers 1301b aufzuklären, das im Verhältnis 1:1 an ATP bindet. Die Struktur zeigte, dass ATP in einer Tasche eingebettet ist, die aus zwei internen Schleifen besteht, wobei Wasserstoffbrücken und Basenstapelung eine stabile Bindung ermöglichen.

Die Studie ergab außerdem, dass Magnesiumionen eine Schlüsselrolle bei der Neutralisierung der negativen Ladung der Phosphatgruppe und der Bildung der halbgefalteten Konformation des Aptamers spielen. Dies deutet darauf hin, dass der DNA-Aptamer ATP über einen adaptiven Mechanismus erkennt. Basierend auf strukturellen Erkenntnissen führte das Team eine 2'-O-Methyl-Modifikation in die zentrale Linker-Region ein, wodurch die Bindungsaffinität deutlich verbessert und die Abhängigkeit von Magnesiumionen reduziert wurde. Der optimierte Aptamer weist eine Dissoziationskonstante (K_D) für ATP von etwa 0,7 Mikromolar auf, was den höchsten Wert unter ähnlichen Aptameren darstellt, die bisher beschrieben wurden, und behält gleichzeitig eine gute Spezifität bei.

Diese Forschung zeigt nicht nur das Potenzial der DNA zur Bildung komplexer Tertiärstrukturen auf, sondern liefert auch eine strukturelle Grundlage für die Entwicklung leistungsstarker DNA-Werkzeuge für Diagnose und gezielte Therapie. Tan Weihong sagte: „Diese Arbeit demonstriert die Machbarkeit der Optimierung von DNA-Aptameren durch rationales Design und legt den Grundstein für die Entwicklung von Biosensor- und Therapiestrategien der nächsten Generation.“

Weitere Informationen: Yan Jiang et al., Strukturelle Grundlagen und Affinitätssteigerung von ATP-bindenden DNA-Aptamern, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). Zeitschrifteninformationen: Proceedings of the National Academy of Sciences